Sidney Prescott yang diperankan oleh Neve Campbell diikuti oleh para pembunuh yang mengenakan topeng Ghostface, yang masih berkaitan dengan pembunuhan ibunya.
Berikut para pemain yang memerankan film Scream 5.
- Neve Campbell sebagai Sidney Prescott
- David Arquette sebagai Dewey Riley
- Melissa Barrera sebagai Sam Carpenter
- Dylan Minnette sebagai Wes Hicks
- Jasmin Savoy Brown sebagai Mindy Meeks-Martin
- Mikey Madison sebagai Amber Freeman
- Kyle Gallner sebagai Vince Schneider